聚乙二醇奈米複合微胞技術平台


複合微胞技術平台是由高分子PEG-polypeptide、金屬核心(Metal Core)與藥物組裝形成約10~200 nm複合微胞。
PEG為聚乙二醇poly(ethylene glycol),是廣泛用於醫藥與化妝品之高分子,性質親水且呈現電中性,其鏈段展開於複合微胞外端提供載體良好的分散效果;polypeptide為胺基酸高分子,位於微胞內端,透過金屬核心與藥物連結;金屬核心可攜帶含官能基carboxylic acid, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines等多種藥物。

聚乙二醇載體具有改變藥物的脂/水溶性、延長藥物在生物體內的半衰期與釋放時間等特有的物理化學性質,而控制粒徑可使藥物產生組織的分布選擇性(selectivity),累積於特定組織,提高藥物的治療指數(Therapeutic Index,表示藥物安全性與功效性的比值)。

此種定向藥物傳遞系統(Targeted Drug Delivery System)的開發應用將嘉惠無數病患。在考慮各種藥物傳遞途徑、藥物分子物化性質、臨床應用等等條件下,奈米載體的應用被認為最具發展潛力的藥物傳遞系統,稱為奈米藥物(Nanomedicine),許多世界先進製藥業者都投入無數資金人才積極開發,特別應用在癌症藥物上。

當藥物載體進入血管中循環時會與單核吞噬細胞系統(Monocyte Phagocyte System, MPS)相互作用,此MPS為人體內主要自衛消除異物系統,奈米載體常會被MPS所清除乃藉著附著於血漿蛋白的調理素(opsonins,如C3b, iC3, IgG, IgM等)的表面作用而達成;同時,載體也要不被脾臟或腎臟的過濾系統排除。

如能免於清除,藥物載體在循環傳輸中就可能或附著於血管中的損傷處(lesion)或更透過血管壁到治療的組織及細胞膜並藉內吞作用(endocytosis)而進入細胞進行治療作用,所以藥物載體的大小、形狀、表面化學、及物理柔軟度都與藥效有關,也都在奈米載體(nanocarrier)的研發領域裡。

奈米載體通常作定向運送到達損傷處或腫瘤細胞,因為它會利用有漏洞的微血管壁及緊密的淋巴毛細管系統(lymphatic capillary system)聚在固體腫瘤內,此現象稱為EPR效應(Enhanced Permeability and Retention effect)。
而全身性黴菌感染也有此種現象。

因此建立奈米載體的技術平台需具有下列必要條件:

  1. 1載體具生物相容性(biocompatibility)及生物降解性(biodegradability)
  2. 可攜帶高劑量的藥物
  3. 有定向傳遞機制以免藥物傷及正常細胞和組織
  4. 不可提前或失控釋放藥物
  5. 具控制釋放機制在目標地點達有效劑量

以微脂體作為藥物傳遞是在1971年Gregoriadis首先創用(Biochem. J. 1971, 124(5), 58),微脂體一般適用為水溶性藥物的傳遞,也可為脂溶性藥物的增溶劑(solubilization agent),微脂體可將疏水性藥物包在其雙分子脂膜中保護以免變質,且可在藥物分送至身體各處時控制藥物釋放以提高治療效率,至今儘管己有部分微脂體藥物被批准臨床使用,例如doxorubicin(Doxil®、LipoDox®)等,唯應用上微脂體尚有待改善之處,如臨床應用上,微脂體被驗證其最大缺點在於傳送中易分散滲漏、易被MPS清除以及藥物釋放機制不易調適與控制。因而開發了用PEG(polyethylene glycol)包覆在微脂體外以干擾血中調理素作用而加強其穩定性,但在PEG使用及設計上仍因所開發藥物在製程貯藏使用上仍有不盡理想之處。微脂體無論有無包覆(Bare liposome或Polymer- Incorporated liposome),在凍乾與再水合時,球形微脂體易被破壞或變形,貯藏及使用上皆有其限制。

同時,PEG包覆微脂體在臨床使用時會有產生抗體之虞,當第二次使用時藥效期會顯著減短,藥物清除期短,易被清除於體外而達不到如第一次使用時的藥效。 傑安生技股份有限公司使用「奈米複合微胞技術平台」,即是應用分子奈米科技所建構的先進藥物聚合微胞(polymeric micelles)傳輸系統,是屬聚合物為基底的奈米載體藉自組裝技術(圖一)而成,此技術是目前持續發展的眾多藥物傳遞系統中,歸類於較新穎且具發展潛力的,而製成的奈米藥物,可提供偵測、修復、建置及控制生物體機能的功效。 polymeric micelles乃是poly(ethylene glycol)-poly(amino acid)嵌段共聚物(copolymer)形成的微胞,為一自組裝的球形奈米載體,可將藥物分子收納於微胞中保護藥物不受破壞、流失、沈澱或與蛋白吸附,可減低藥物的毒性副作用,可運送藥物至所要治療的組織細胞。微胞的形成乃是由熱力學的熵驅動的過程,在微觀上,微胞粒子的穩定性則由核心的內環境與所包裏的藥物分子來決定,親水性和親脂性藥物都可藉藥物分子與聚合物的相互作用,穩定微胞核心。同時在微胞內更用金屬離子將微胞粒子聯結,確定所包裹的藥物不至外洩,利用金屬離子的多寡及作用力的強弱決定微胞粒子的大小。如此穩定的微胞可確定藥物包覆牢靠,在體內較長循環時間,加強藥物傳遞至特定的不正常細胞去。

此種奈米藥物導向傳送技術可以消除許多臨床使用上的問題,可透過改變體內分佈以使藥效提高、減低毒性(副作用),有最佳藥物裝載量與釋放設計,可增加生物利用度以及延長藥物保存期限。

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